司马炎平吴后，建都洛阳，晋武帝对孙吴“建业”之名非常反感，遂在行政区划和名称上作了一些改变。当年就改建业为秣陵，属丹杨郡。后因百姓中的对抗情绪，仍在习惯上或明或暗地称这里为建业，西晋统治者无奈，只好因势利导，于太康三年(２８２年)分秣陵北部为建邺，改“业”为“邺”。
这是用了一个谐音字，“建业”是孙权的发迹地之一，而建邺的“邺”，则是司马氏的根据地。“邺”原是曹魏集团的发祥地，建安八年(２０３年)曹操为魏王，定都于邺。曹丕篡汉，定都洛阳，“邺”仍为王都之一。司马氏篡魏建立了西晋，将秣陵改为建邺，这既可否定孙吴，又可随合民意，显示这里已是司马氏的天下，不失为一种聪明的做法。也有人认为改邺，是用了历来惯用的加偏旁贬低法。还有人说这是加了一个耳朵，耳朵是问号，意即你孙吴的建业成了问号，讽刺孙吴霸业的落空。
西晋分全国为１９州，秣陵属扬州。２８２年，将原建业都城分成两个县：秦淮河以北为建邺，秦淮河以南为秣陵。同时，恢复了被东吴改为典农都尉的江乘县和湖熟县的建制，又新设了一个临江县(不久改名为江宁县，这是南京历史上第一次出现江宁这个名字)，县治在今江宁区江宁镇。江宁是南京的别名，“宁”是江宁的简称，也是今天南京的简称。到西晋末(３１３年)，因为晋愍帝的名字叫司马邺，为了避他的名讳，又把建邺县改称建康县。
晋武帝时，竭力推行门阀制度，大封皇族为王。２８９年，晋武帝就曾以丹杨等三郡授封吴王晏。这些封王都拥有很强的实力，一旦时机成熟，就会兴兵作乱。晋武帝死后，终于酿成“八王之乱”，由此又引起了战乱和分裂。
当黄河流域陷人大混乱的时候，以王导、谢安为首的大族，于３０７年簇拥着西晋皇族琅邪王司马睿，仓促南渡至建邺(史称“永嘉南渡”)。西晋灭亡后，司马睿于３１７年春在建康称帝(元帝)，建立起偏安江左的东晋王朝(３１７——４２０年)由于有长江的阻隔，在中原战乱之际，东晋偏安江南，相袭１１代，历时１０３年。
“永嘉南渡”是中国历史上第一次南北大融合。从西晋末年开始．由于北方战乱而渡江南来的汉族人民很多，约有百万人左右。为了安排这些南渡人口，东晋政府建立了一些“侨州”、“侨郡”、“侨县”，即在大江南岸的郡县里划出一块地区，让南渡人口集中居住．仍以北方原来的郡县命名。
例如从建康到京口(今镇江市)一带，以山东和徐淮地区来的人最多，就在京口设立了“南徐州”来统一管理。而设在建康地区的各侨郡和侨县，大部分均归南徐州管辖。东晋时期先后在建康地区设立的侨郡和侨县有２０多个。最早建立的侨县叫“怀德县”，后改名为“费县”。这个县是专门安置跟随晋元帝司马睿——道从山东琅邪来的千余家南渡人口，其中大族就有上百家。由于他们与东晋皇室的关系密切，所以安排在宫城附近居住。位于建康都城东北的汀乘县，因为最靠近江边，就安排了南东海、南琅邪、南东平和南兰陵四个侨郡，以及临沂、阳都和即丘等侨县。这样一来，建康都城的内外全挤满了从北方来的人群，他们的数量甚至超过了土著人口，因而大大改变了建康的传统风俗和习惯。从此，建康城不再是单纯的江南城市，逐渐形成为融会南北风格于一体的全国性大都市。
由于东晋王朝主要是在山东琅邪郡(今临沂县一带)大族王氏的支持下建立的，实权都操在丞相王导和大将军王敦等人的手中。所以，当时有“王与马，共天下”的传说，意指东晋王朝是王氏与司马氏共同的天下。东晋政权是西晋士族门阀政权的继续，倚重于豪门大族，所以一旦皇室和豪族发生矛盾，就会引起政治上的动乱。
至东晋晚期，发生了东晋时期规模最大的一次农民起义，即孙恩、卢循起义。王、谢大族的首脑人物纷纷被杀，世家大族势力遭到沉重打击。这支起义军一直打到建康近郊，在“寒族”出身的刘裕等“北府兵”将领的一再打击下起义失败。但是东晋政权经过这次农民大起义以后，摇摇欲坠。刘裕于４２０年代晋立宋，史称刘宋，以区别赵宋，仍以建康为都，标志着南朝开始。南朝宋、齐、梁、陈四代，均以建康作为都城。
南朝时期，建康都城进一步发展和繁荣起来。到梁武帝时(公元六世纪初)，建康的四郊东到倪塘(今江宁区方山附近)，西抵石头城，南至石子岗，北过紫金山，东西南北各有２０公里。居民达２８万户，人口超过１００万人，是当时我国最大的城市。刘宋传９代，计６０年；公元４７９年，萧道成取代刘宋，建立齐国，史称南齐，传７代，计２３年；公元５０２年，萧衍取代南齐，建立梁国，史称萧梁，传８代，计５５年；公元５５７年，陈霸先取代萧梁，建立陈国，传５代，计３３年。公元５８９年，隋灭陈，结束了南朝建都建康１６９年的历史。
在经济繁荣的基础上，南朝建康的科学文化事业也大为发展。当时大部分著名的思想家、科学家、文学家、史学家和艺术家，都曾经在建康城生活过，并且留下了很多不朽作品。南朝政府在建康设有儒学、玄学、文学和史学四所学馆，以搜罗并培养各种人才。其中儒学馆在都城东北的紫金山麓，又叫“北学”；玄学馆在鸡笼山的东麓；文学馆和史学馆都在今鼓楼以西一带。
在自然科学方面，宋、齐时代的祖冲之(４２９——５００年)是世界公认的我国古代著名的大科学家，其主要贡献是数学和历法。他使用当时简单的筹码工具，计算出圆周率的数值在３.１４１５９２６和３.１４１５９２７之间，在世界范围内领先了将近千年之久。
南朝时期的秣陵还出了一位著名的化学家和医药家陶弘景。传说他曾经在今上海路小仓山下陶谷新村一带隐居过，后代因而建有“隐仙庵”。陶弘景是个道教徒，他炼丹主要是为了追求所谓“长生不老”。但是，由于炼丹的实践本身就是一种化学实验，他对一些矿物和药物的特性非常熟悉，为我国古代的化学和医学的发展做出了—定的贡献。
以建康为中心的南朝文学，在我国文学史上占有重要的地位，尤以诗歌最为突出。南朝初年时，以谢灵运为代表的诗人开创了山水诗派。他们能细致入微地描写大自然的景物，使诗歌从枯燥乏味的玄言中解放出来，这是他们的重要贡献。另外，南朝时期几部著名的文学著作和史学著作也都完成于建康。如刘宋刘义庆编写的记录魏晋清谈家言行的《世说新语》，齐梁之际刘勰所著的评论各种文章体裁和创作方法的《文心雕龙》，以及刘宋时范晔所著的《后汉书》等，在我国文学和史学宝库中占有重要地位。
南齐时为了加强建康都城的防务，曾于公元４８０年把原来的土城墙全部改用砖筑，梁武帝时更把宫城(义名台城)的城墙增加到三重。梁朝还将建康宫的正殿太极殿从１２开间扩充成１３开间，据说是象征着一年中的１２个月再加一个闰月。扩建以后的太极殿长２７丈，宽１０丈，高８丈，殿的内外地面都用锦石砌成。
南朝时期，佛教盛行，“南朝四百八十寺”这一数字，并非出于诗人的夸张。据史书记载，梁武帝时建康的佛寺数甚至超过了５００座。这与同期北魏首都洛阳的佛教盛况不相上下，反映了中古时代我国南北两地佛教的广泛流行。
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